O ódio e o medo que os humanos sentem pelos mutantes está à beira do fanatismo, principalmente por causa de uma campanha antimutantes liderada pelo senador Robert Kelly (Bruce Davison). Particularmente dois mutantes serão envolvidos nesta luta: o primeiro é Wolverine (Hugh Jackman) que, dotado de incrível força, não lembra do seu passado; e o segundo éVampira (Anna Paquim), uma jovem que absorve toda a força vital de qualquer pessoa que ela toque, sendo que se o contato for um pouco prolongado esta pessoa morrerá. Estes dois mutantes são disputados pela Irmandade dos Mutantes e pelos X-Men, pois cada facção quer fortalecer seu lado. A diferença é que Xavier quer os mutantes para também ajudá-los a compreender e controlar seus poderes, enquanto Magneto precisa dos dois, Vampira em especial, para levar a cabo o plano de atingir os líderes mundiais, que pretendem decidir o futuro dos mutantes na Ilha de Ellis, Nova York.